编者按:

在第54届欧洲肝脏研究学会年会(EASL2019)上，中国人民解放军总医院第五医学中心赵景民教授、王艺瑾博士团队交流了四项研究结果，包括1个口头报告和3篇壁报，研究结果明确了戊型肝炎(HEV)和丙型肝炎(HCV)临床关注的前沿问题，以及戊型肝炎病毒感染及免疫逃逸新机制，相关内容报道如下。

王艺瑾博士代表团队在会上发言

戊型肝炎已成为当今发展中国家及欧洲发达国家的主要肝炎之一，近年来发病率呈迅速上升趋势，严重危害人类健康。HEV为无包膜的单正链RNA病毒。中国内地流行株主要为基因4型，主要传播途径为粪-口传播。戊肝一般是一种自限性疾病，但不同人群对HEV感染的反应不同，临床表现有急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎，孕妇感染HEV后病情严重，病死率高达近30%。因此研究HEV与宿主相互作用至关重要。长期以来由于缺乏临床组织样本及HEV体外高效复制模型，相关研究受到限制。

中国人民解放军总医院第五医学中心赵景民教授、王艺瑾博士团队有两项研究分别探讨了HEV激活天然免疫和逃逸天然免疫的新机制，为新型靶向抗病毒药物的研发提供支撑。一项HEV相关肝衰竭的临床队列研究首次系统阐述了HEV相关肝衰竭的发生率、危险因素及预后。此外，针对丙型肝炎的治疗，一篇持续病毒学应答(SVR)后隐匿性丙型肝炎临床意义的相关研究被选为“Poster tour”优秀壁报。

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在此次被选为口头报告的研究结果揭示了HEV通过诱导线粒体融合逃逸天然免疫的新机制(摘要编号:PS-151)

既往我们研究发现HEV感染者肝细胞线粒体形态较没有HEV感染患者变长，即发生了线粒体融合，并且这种线粒体形态的动态平衡被打破与患者肝功能异常及一些临床症状相关。体外细胞实验也证实了同样的结果。功能实验证明阻断HEV诱导的线粒体融合可以抑制HEV的复制，说明线粒体动态平衡的改变可能是HEV逃逸宿主天然免疫从而持续复制的策略。基于此前的研究结果，我们进一步研究了线粒体融合促进病毒复制的机制。

HEV感染患者肝组织免疫组化及体外细胞实验均发现HEV诱导线粒体融合是由于激活了调控线粒体动态的宿主蛋白OPA1和Mfn1。进一步研究发现在急性感染期主要是OPA1起作用，而慢性感染期主要是Mfn1起作用。HEV感染可以诱导细胞自噬并帮助HEV复制，而在OPA1或Mfn1沉默的细胞中，HEV感染不再会导致自噬，说明线粒体融合介导了HEV引起的细胞自噬。此外，线粒体动态变化还参与调控天然免疫。研究发现在HEV感染的急性期和慢性期分别阻断OPA1和Mfn1能够进一步诱导天然免疫反应，帮助病毒清除。

因此，本研究系统地说明了HEV感染诱导线粒体融合可以促进细胞自噬及抑制天然免疫反应从而帮助病毒建立持续感染。这种线粒体形态特征的改变可以判断为戊型肝炎患者临床预后提供一定的帮助，同时也是未来戊型肝炎抗病毒治疗的潜在靶点。

图1.HEV感染上调OPA1和Mfn1高表达从而诱导细胞线粒体发生融合并促进病毒复制

图2.HEV诱导的线粒体融合通过促进细胞自噬及抑制天然免疫应答促进病毒复制

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发现AMPK是HEV感染后激活天然免疫应答并清除病毒的重要蛋白(摘要编号:SAT-200)

天然免疫对于宿主防御病毒入侵至关重要。宿主在感知病毒入侵行为后，则会启动自身的防御体系来抵抗病毒的侵染。本研究揭示了AMPK可以在HEV感染时被激活并正向调控抗病毒天然免疫。

团队发现不论是HEV基因组RNA转染或HEV病毒颗粒自然感染，都会导致宿主细胞AMPK在苏氨酸172位点发生磷酸化，从而激活AMPK。特异性AMPK抑制剂可以抑制HEV诱导的AMPK磷酸化并促进HEV的复制。相反，AMPK激动剂显著抑制HEV复制。这些结果表明AMPK活化是宿主清除HEV的有效策略。

有趣的是，研究发现抑制AMPK可以通过降低mTOR的水平，增强HEV诱导的细胞自噬，表明HEV诱导的AMPK活化可以保护HEV感染的细胞不受自噬的影响，从而抑制HEV复制。此外，阻断AMPK的激活会显著抑制一系列干扰素刺激基因(ISGs)的表达，这些基因被认为是最终的抗病毒效应因子。因此，HEV诱导的AMPK活化也有助于刺激天然免疫应答免疫，从而促进细胞对HEV的防御。